Hay genes que no solo definen cómo se vive, sino también cuánto tiempo se vive bien.

El alelo APOE2 del gen apolipoproteína E es uno de ellos: protege las neuronas del daño en el ADN y frena el envejecimiento celular del cerebro.

Las personas con esta variante tienen menos probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer y muestran señales de un envejecimiento cerebral más saludable que quienes portan APOE3 o APOE4.

La investigación fue realizada por el científico mexicano Cristian Gerónimo-Olvera junto con Lisa Ellerby y un equipo del Instituto Buck para la Investigación del Envejecimiento, en California, en colaboración con investigadores de la Universidad del Sur de California y la Universidad de Washington, en Estados Unidos. Los resultados se publicaron en la revista Aging Cell.

Durante décadas, los científicos sabían que APOE2 se asocia a una vida más larga y a menor riesgo de Alzheimer, pero nadie había explicado por qué a nivel celular. La pregunta era concreta: ¿qué hace esta variante dentro de las neuronas que las otras no hacen?

Las neuronas son células que no se dividen, lo que las hace especialmente vulnerables al daño acumulado con los años. Cuando ese daño se acumula sin repararse, las células entran en senescencia, un estado de deterioro que alimenta enfermedades como el Alzheimer.

La variante APOE4 es el factor de riesgo genético más fuerte para el Alzheimer. Con una sola copia, el riesgo se cuadruplica; con dos, se multiplica por catorce frente a la variante más común, APOE3.

Los investigadores que publicaron el estudio en Aging Cell quisieron comparar directamente los efectos de APOE2, APOE3 y APOE4 en neuronas humanas para entender qué mecanismos explican las diferencias en longevidad y vulnerabilidad al Alzheimer.

Los investigadores usaron células madre pluripotentes inducidas, es decir, células reprogramadas en laboratorio para convertirse en neuronas con cada variante del gen APOE. Trabajaron con dos tipos: las GABAérgicas, que frenan la actividad cerebral, y las glutamatérgicas, que la activan.

Para medir la resistencia de las células, aplicaron radiación y doxorrubicina, un fármaco que daña el ADN. Luego midieron marcadores de senescencia celular como p16 y CRYAB, dos proteínas que funcionan como señales de alarma del envejecimiento celular.

Las neuronas con APOE2 mostraron niveles más bajos de esas proteínas de alarma y una estructura nuclear mejor conservada que las neuronas con APOE4, tanto en condiciones normales como bajo estrés.

El análisis genético de célula por célula reveló que las neuronas APOE2 activan más genes de reparación del ADN, entre ellos BRCA1, CDK1, PLK1 y TOP2A, genes que coordinan la detección y corrección de roturas en el material genético.

Los experimentos con ratones de 16 meses confirmaron los resultados: los animales con APOE2 conservaron mejor la proteína Lamin A/C en el giro dentado del hipocampo, una región del cerebro vinculada a la memoria y al Alzheimer. Esta proteína mantiene el núcleo celular estable y su pérdida es una señal clásica de envejecimiento.

Un dato que abrió nuevas posibilidades fue que al agregar proteína APOE2 de laboratorio a neuronas con APOE4, el daño al ADN se redujo. Esto sugiere que la protección no es exclusiva de quienes nacen con esa variante.

Los investigadores advirtieron que aún se desconoce el mecanismo molecular exacto por el que APOE2 estabiliza la envoltura nuclear y protege el material genético. Futuros estudios deberán responder esa pregunta antes de trasladar estos hallazgos a tratamientos concretos.

El estudio abre la puerta a terapias que imiten el efecto de APOE2 en el cerebro, con foco en personas con APOE4, el grupo con mayor riesgo genético de Alzheimer.

Esta investigación estableció que APOE2 va mucho más allá del transporte de colesterol: también protege el ADN neuronal y podría ser clave para entender por qué algunas personas envejecen con el cerebro intacto.